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临床医学研究常用设计方案实施方法
时间:2011-01-23 浏览次数:1075次 无忧论文网
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<P>1 定义</P> <P>在临床治疗性研究中,随机对照研究一直被认为是级别最高,能提供最为可靠的证据,采用其方法的研究结论被广大医生认为可靠性及真实性最佳,但是在很多临床问题的研究中,采用非随机对照研究的研究设计也很多。从广义来讲除随机对照研究外的其他类型研究都为非随机对照研究研究,如前瞻性对照研究,回顾性队列研究,病例对照研究,历史对照研究,前瞻性无对照研究等,可用于病因、诊断、治疗和预防以及预后等研究。随机对照研究主要应用于治疗和预防性研究,因此狭义的非随机对照研究是与随机对照研究相对的用于治疗和预防性研究,常包括前瞻性非随机对照研究和非同期的临床对照研究等。</P> <P>2 临床研究中需要非随机对照研究</P> <P>在Cochrane图书馆中发表的关于脊柱结核病外科加抗结核治疗疗效的系统评价,本想通过外科加抗结核治疗与单纯抗结核治疗的对比,给大家提供外科加抗结核治疗与单纯抗结核疗效的最佳证据,供检索到28篇相关研究,但其中15篇因为是非随机对照研究而没被纳入进行分析,只有2个随机对照研究研究进行了分析,样本数只有331人,因此以现有的随机对照研究研究,尚不能给临床医生以临床推荐应用。虽然非随机对照研究研究在证据级别中不高,属于第四级,但随机对照研究的条件要求较为严格,在临床的诸多研究问题中很多是不适宜采用随机对照研究的,同时有些研究问题没有必要采用随机对照研究。<BR>2. 1 没有必要应用随机对照研究设计 随机对照研究研究的设计最有利于发现疗效中等的效果,通过随机分配的原则,使两组中已知和(或)未知的混杂因素均衡,从而对比试验组的疗效。有些治疗方法或药物对某种疾病或症状的治疗效果惊人,使尚未知的一些混杂因素可忽略不计时,没有必要采用随机对照研究的设计方法来消除混杂因素对结果的影响,如某种骨固定术,固定已断裂的骨折;胰岛素对糖尿病昏迷的治疗;更昔洛韦对AIDS病人感染CMV视网膜炎的疗效等。对于一些疗效极佳的治疗,如最初青霉素的应用,在没有对照组的观察研究中,其结果都是十分显著的。<BR>2. 2 不适合采用随机对照研究 在临床疗效的研究中很多情况下不适合采用随机对照研究。(1)当某种结果发生率很低时,如我们可以通过随机对照研究研究看避孕药的有效性,但对于避孕药引起的某些副作用,如痤疮或痛经,因为发生率不高,通过单个随机对照研究的样本量很难得出痤疮或痛经发生率,我们可以通过多个随机对照研究的META分析,也可以通无忧<A href="http://www.51lunwen.net/">论文网</A><A href="http://www.51lunwen.net/"></A>过其他非随机对照研究的长期观察,以得出这些少有事件的发生率。(2)某些发病率很低的少见疾病,病情较复杂,如复杂性先天性心脏病的治疗,虽然可以进行心脏外科手术和封堵术的比较,但是确定病人选择心脏外科手术还是封堵术,有时要根据疾病的类型以及病人的其他很多因素,这样不宜采用随机对照研究。(3)有些结果发生在治疗的远期或需要随访很长时间,随机对照研究研究也不适用,这样将花费大量的经费,而且不易保证较高的随访率,如要观察喹诺酮类药物对小儿骨软骨生长发育的影响,就不用。(4)在某些研究中医生的操作技能对结果起到决定的作用时,如某些特殊类型的先天性心脏病的介入治疗,进行该项手术的医生为这方面的专家,因为采用随机的原则将降低治疗的效果,也不宜采用随机对照研究的设计。(5)不符合伦理原则:对致死性严重心脏病的治疗采用心脏移植与内科药物治疗的疗效等。(6)其他因素:由于随机对照研究研究在时间、研究经费、伦理等多方面因素的影响,在临床研究中有时很难进行,所以非随机对照研究研究也是经常选择的设计。</P> <P>3 非随机对照研究的设计</P> <P>前瞻性非随机对照研究设计模式:  在防治性研究中,前瞻性非随机对照研究的方法为首先根据研究目的确定研究对象的纳入标准和排除标准,纳入研究对象,分为试验组和对照组,经过适当的观察时间,测量两组的结果。非同期的临床对照研究设计模式:  在防治性研究中,非同期的临床对照研究设计方法为首先根据研究目的确定研究对象的纳入标准和排除标准,选择符合标准者作为研究对象,对于以往采用的治疗方法为对照组,而现在用的治疗方法(或药物)为试验组,经过适当的观察时间,测量结果,进行两组的对比。</P> <P>4 提高非随机对照研究的质量</P> <P>大家一直公认,随机对照研究是防治性研究的“金标准”,其主要原因是因为随机对照研究,通过随机分配的原则,使若干已知的或未知的影响因素在组间达到基本一致的水平,使能被测量和不能被测量的因素基本相等,从而减少偏倚因素的干扰,是结果更接近真值,所以Cochrane图书馆中的系统评价目前均只收来源于随机对照研究的原始研究,基于这样的原则使得很多临床问题的研究由于缺乏足够的随机对照研究研究而得出证据不足的结论。而有些临床研究问题是不适合应用随机对照研究的,是否非随机对照研究可以作为替代随机对照研究?从理论上讲随机对照研究具有良好的内部真实性,相对而言外部的真实性较差。而非随机对照研究刚好相反,由于研究时限制的条件较少,能反映整个疾病的规律性,其外部真实性较好,而内部真实性往往不足。设计良好的非随机对照研究同样可以提供良好的证据, John PA Ioannidis等对MEDLINE, Co-chrane Library,和JAMA, Lancet, BMJ, Annals of InternalMedicine,Archives of InternalMedicine等主要杂志的随机对照研究与非随机对照研究进行了分析对比,研究表明随机对照研究与非随机对照研究的OR值相关性很好(r=0•75,P<0•01),特别是在前瞻性研究中与随机对照研究的效应差异很小。对于同一研究课题,高质量随机对照研究和非随机对照研究其疗效的结果是一致的,高质量的非随机对照研究研究产生的结果与随机对照研究研究结果相似,研究的质量对治疗效应的影响比单纯的随机分配更大,因此近年来Cochrane协作网正在关注非随机对照试验的系统评价,制定合适的标准。实际上设计良好的非随机对照研究优于小样本、设计差的随机对照研究。非随机对照研究或无对照的研究结果,与随机对照研究相比往往是夸大治疗的效果,但研究的质量还与其他因素有关,在非随机对照研究中尤其要注意研究对象的选择、结果指标的确定、偏倚因素的控制措施、效果评估及其对结论推导等因素的影响。</P> <P>5 非随机对照研究设计中的注意点</P> <P>5. 1 制定统一的纳入与排除标准 为了增加组间的对比性,防止研究对象因来源、病情、接受种种治疗等因素的影响,应依据研究的目的及干预措施的特点制订出统一的纳入与排除标准,如集落刺激因子在小儿急性淋巴细胞白血病中应用研究中,除小儿急性淋巴细胞白血病的诊断标准外,还要其他纳入标准如(1)年龄小于18岁; (2)处于骨髓移植期; (3)合并有中性粒细胞减少症。不是由于骨髓抑制导致中性粒细胞减少为排除标准。<BR>5. 2 对照组的选择及基线的对比 可选择同期对照或非同期对照(包括自身前后对照和历史性对照),非随机的同期对照是指治疗组和对照组在同时间、同地点选择的对照,而非同期对照在非随机对照中主要是指历史性对照,即将采用新的干预措施后的结果与过去的干预措施的结果做比较。由于是非随机的,所以存在着选择性偏倚,因此,在分组后,采取处理措施前,对研究对象的基本情况要进行基线分析,以评价可比性,包括的内容有一般特征如年龄、性别、社会经济特征、病程和病情(轻中重)、重要的危险因素或影响预后的因素、并发症等。在选择对照时,非同期的历史性对照,由于诊断的手段、治疗方法随时间的改变,而且病人病情的轻重也可能存在差异,这些都将影响疾病的预后。如对早产儿呼吸衰竭高频通气的疗效评价,选择常频通气的呼吸衰竭的早产儿作为对照,在分析时要对比两组的基线状态,应包括早产儿的孕周、日龄、呼吸衰竭的程度、原发疾病等重要的影响预后的因素,由于早产儿呼吸衰竭病情危重,均在重危监护室中诊治,而且早产儿呼吸衰竭的治愈率、病死率除了与采用机械通气的治疗有关,还与其他的很多因素如护理水平等有关,如选择与历史资料(几年前治疗采用常频通气治疗)进行对比,将其效果全归功于高频通气是不完全恰当的。<BR>5. 3 结果因素选择指标随访时间 防止性研究效果的应该客观明确和最好要包括终点指标,特别是小儿对症状的描述不准确,最好不要选择,而选择客观的指标,如麻疹疫苗的预防效果判定应选择接种后血清相关特异性抗体的出现及水平,以及麻瘳接种后发病率的变化为指标。对于中性粒细胞减少的小儿白血病预防性使用抗生素的疗效研究中,除了选择发热、感染指标等,还应选择病死率等终点指标。在观察防治措施的效果时,还要根据不同疾病的特点,注意要确定适当的并且是足够的观察期限,如拉米呋啶对乙肝的疗效,除了评价近期抑制乙肝病毒的效果外,还应注意长期应用因为有造成乙肝病毒变异的可能性将影响无忧<A href="http://www.51lunwen.net/">论文网</A><A href="http://www.51lunwen.net/"></A>疗效,因此在全面评价拉米呋啶对乙肝的疗效时,应注意确定观察期限。在选择疗效指标中,还应注意选择有临床意义以及病人关心的指标,如在小儿哮喘疗效研究中除了选择最大呼气峰流速(PEF),肺功能变化外,还应该包括病人症状(日间、夜间)改善的指标、住院时间、住院率等等。<BR>5. 4 结果采用意愿治疗( intention-to-treat, ITT)分析 ITT分析对所有分组后进入研究的患者,不管他是否最终接受分配给他的治疗,在最后资料分析中都应被包括进去。如研究小儿激素耐药的肾病综合征的治疗,大剂量环磷酰胺与雷公藤多甙对比,在研究开始各组50例,但在大剂量环磷酰胺组有10例,而雷公藤多甙组有15例因故未完成疗程,在最后的结果分析时,仍然应以各组的50例进行分析,而不是以大剂量环磷酰胺组的40例,雷公藤多甙组的35例进行统计分析,这样的ITT分析可以防止预后较差的患者在最后分析中被排除出去,以增加两组间的可比性,使结论更可靠。<BR>5. 5 重视样本量的大小 在非随机对照研究中同样要进行样本含量的估算,一方面避免样本量过少,使结果指标不稳定,检验效能低,结论的准确性差,另一方面避免样本量过大,浪费人力、物力、财力和时间。<BR>5. 6 控制偏倚因素 选择性偏倚:在非随机对照研究中,选择性偏倚是常见的偏倚之一,由于不正确地组成试验组和对照组,从研究的开始两组就存在着除干预措施以外的差异,使研究结果发生偏倚。如一研究者需要观察甲基强的松龙冲击疗法与常规强的松疗法对小儿肾炎性肾病的疗效,采用多中心研究,选择医学院校的附属三级医院作为试验组采用甲基强的松龙冲击疗法,而在本地的教学医院二级医院作为对照组采用常规强的松治疗,这样大型的教学医院所收治的病例常常代表了疾病较重类型的一面,使两组在开始采用干预措施前就存在着差异。因此应在每个医院内都应包括试验和对照组。衡量性偏倚:在非随机对照研究中,往往不能对试验组和对照组的衡量采用盲法观测,因此容易对两组的观察衡量出现频度和强度的差异,如关于婴儿巨细胞病毒肝炎更昔诺韦治疗的效果研究,采用住院病人为治疗组用更昔诺韦治疗,门诊病人为对照组采用中药治疗,这样治疗组则会接受医生和护士的专业的观察和细致的护理,得到更好的支持治疗,也就是说有意或无意地接受除更昔诺韦治疗以外的其他措施,与门诊观察治疗之间存在着差异,使其结果可能偏向治疗组,因此在选择试验组和对照组应一致,保持观察指标、观察的方式和方法一致。</P> <P>参考文献<BR>[1] Jutte PC,Van Loenhout-Rooyackers JH.Routine surgery in addi-tion to chemotherapy for treating spinal tuberculosis[J].CochLi-brary, 2006, 4: 126.<BR>[2] W iegand TW, Young LHY. Cytomegalovirus retinitis[J]. InternOphthalmolClin, 2006, 46(2): 91-110.<BR>[3] Abraham EP, Chain E, Fletcher CM, et a.l Further observationson penicillin[J].Lancet, 1941, 2: 177-88.<BR>[4] John PA,Anna-BettinaH,Maroudia P, et a.l Comparison of evi-dence of treatmenteffects in randomized and nonrandomized stud-ies[J]. JAMA, 2001, 286: 821-830.<BR>[5] MacLehoseRR,ReevesBC,Harvey IM, eta.l A systematic reviewof comparisons of effect sizes driven from randomized and non-randomized studies[J].Health TechnolAssess, 2000, 4(34): 1-154.</P>
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