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创伤性休克的研究现状及前景
时间:2011-01-23 浏览次数:1140次 无忧论文网
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摘 要 创伤的发病率正呈逐年上升的趋势,创伤性休克仍是当今世界危害人类的主要疾病之一。作者主要就创伤基础研究、创伤性休克后的脏器功能损害、细胞因子在休克中的意义以及休克治疗的现状及最新进展进行综述,并对创伤性休克的研究前景进行了展望。

  目前,对于创伤性休克尤其是重症创伤性休克尚无有效的救治方法,其伤亡率和伤残率很高,严重威胁人类生命和生存质量,因此,创伤性休克的防治仍是必须加以重视的问题[1]。创伤性休克主要发生于严重创伤,尤其是伴有内脏损伤和大量失血的伤员。战时常见于枪弹伤、烧伤、冲击伤以及核武器伤等,平时多见于交通事故伤、挤压伤、高处坠落伤、自然灾害伤(如地震)以及较大的手术打击等。同其他类型休克相比,创伤性休克是一个更为复杂、更难预测的病理生理过程[2]。创伤性休克时除失血、失液引起血容量下降外,创伤还引起剧烈的疼痛,刺激交感神经兴奋和儿茶酚胺增多,组织的严重损伤、大量的组织因子释放入血以及严重创伤导致机体免疫力下降等因素决定了其过程更为复杂和严重。因此,关于创伤性休克的研究远较其他休克争议为多。

1 创伤基础研究

如何减少创伤早期全身性损害是有效提高严重创伤治愈率、减少伤亡率和伤残率的关键。应激反应、缺血缺氧和炎症反应失控是创伤早期共同的基本问题。创伤后缺血缺氧是导致各种脏器损害的主要始动因素之一。关于缺血缺氧损害的发生机制及其作用的研究一直是近年来国际医学界的热点。研究证实,创伤性休克时细胞内对缺氧和灌流不足最敏感的细胞器是线粒体,在灌流不足20min时线粒体即肿胀,细胞内ATP即减少,以后ADP也减少,能量供应不足,线粒体膜的功能也受损[3]。炎症反应也是机体创伤后的早期变化之一,适度的炎症反应对机体具有保护作用,但是过度的炎症反应则是严重创伤后发生多种并发症的重要机制[4]。这些研究成果初步揭示了严重创伤后早期全身性损害的发生机制和某些关键环节,为进一步提高严重创伤的救治水平奠定了重要的理论基础。

2 多脏器功能障碍综合征

多脏器功能障碍综合征(multiple organ dysfunction syndrome, MODS)是指由全身性损害因素导致全身炎症失控、氧代谢障碍以及免疫功能失调造成的多系统或器官功能损害的临床综合征,是创伤休克后最严重的并发症,病死率很高。Bone[5]认为炎症反应紊乱是MODS的发病基础,促炎与抗炎反应在经历相持和交替失衡以后,抗炎机制往往获得优势,或者二者均处于亢进,前者造成免疫麻痹而被称为“代偿性抗炎反应综合征”(compensated anti-inflammato-ry response syndrome,CARS),后者使免疫状态更严重紊乱而被称为“混合性抗炎反应综合征”(mixed anti-inflammatoryresponse syndrome,MARS)。在全身炎症和MODS发展中起主导作用的是机体对致炎因素的反应和表达。着眼于炎症发展的全过程,MODS的发生存在两种类型:一类发生在致炎损伤后的早期,即“速发型MODS”,主要归咎于促炎因子所致的强烈炎症反应;另一类发生在病程较晚阶段,即“迟发型MODS”,主要归咎于CARS或MARS所致的免疫麻痹或更严重的免疫紊乱[6]。
2•1 心功能改变 创伤性休克时心功能障碍可发生于休克的各个时期,目前有“休克心”的提法[7]。早期主要与低血容量性休克时冠状动脉血液灌流减少,造成心肌缺血、缺氧有关,休克复苏后心肌缺血再灌流过程中可产生大量氧自由基,通过脂质过氧化作用,也能造成心肌细胞膜的损伤。在心肌已遭受缺血性损伤以及各种毒素与介质侵袭的情况下,不断增加心肌做功必然加重其损伤,最终导致心功能衰竭。
2•2 肺功能改变 肺脏是创伤性休克过程中最早和最易受损的器官。创伤性休克时,肺功能障碍早期常常表现为急性肺损伤(acute lung injury),患者在循环相对稳定的条件下出现代偿性过度换气,呼吸加快,PaCO2明显降低,但PaO2仍高于60mmHg,X线检查可正常或仅见少量肺浸润阴影。如果病情没有得到及时控制,则可以进一步发展成为急性呼吸窘迫综合征(ARDS),表现为呼吸频速而困难,难以纠正的进行性低氧血症,肺顺应性下降以及不同程度的高碳酸血症。目前认为,创伤后急性肺损伤和ARDS可进一步发展到MODS,有极高的病死率。
2•3 肾功能改变 急性肾功能衰竭是创伤性休克的一个严重并发症。创伤性休克时有效循环血量减少使肾血管血流灌注压显著降低,造成肾脏局部缺血,肾皮质血液供应减少,发生缺血性损伤,引起肾细胞损伤;挤压伤造成休克时,大量的肌红蛋白转变成高铁血红素,造成肾细胞的损伤;创伤性休克合并脓毒血症时,细菌内毒素对肾细胞可产生直接损伤作用,也可通过激活单核巨噬细胞产生大量炎性介质而间接损害肾细胞。急性肾功能衰竭的出现往往标志着休克病情的恶化,甚至预示有死亡的可能,早期的肾替代治疗以及预防多脏器功能衰竭发生是改善预后的关键[8]。
2•4 肝功能改变 严重创伤和休克后出现肝功能障碍并不少见,但由于肝脏代偿能力较强,一般的肝功能检查方法不够敏感,故被临床诊断者较少。创伤性休克时肝脏低灌注引起肝细胞缺血缺氧,导致肝细胞代谢及功能紊乱;休克时肠道产生的毒性物质经门静脉入肝,加重了肝细胞的损伤;细菌、内毒素除可直接损伤肝细胞外,还可持续刺激肝单核巨噬细胞产生多种细胞因子,间接造成肝细胞损伤;创伤导致的血气胸、休克后出现的ARDS等均可增高肝静脉系统压力,造成肝细胞损伤。
2•5 胃肠功能改变 目前研究认为,胃肠道是对缺血最敏感的器官,在休克及复苏后能量代谢损伤较早,恢复较慢[9],胃肠道处于缺血状态时,其他监测可能尚未出现异常或均已恢复正常,亦称为“隐型代偿性休克”。胃肠组织能量代谢障碍和缺血性损伤是不可逆性休克和MODS的始动因素[10]。创伤休克后的缺血缺氧造成肠黏膜屏障损伤,导致肠道细菌移位和肠源性内毒素血症,因此,保护肠黏膜屏障功能是创伤性休克治疗中的一个重要环节。

3 细胞因子

细胞因子在休克中的意义一直是近来研究的热点。研究证实,休克是机体全身和局部多因子、多介质参与的、进行性发展的复杂过程,多种介质如儿茶酚胺、血管紧张素、氧自由基、组胺、血栓素、缓激肽、前列腺素、肿瘤坏死因子等均参与创伤性休克的发生发展过程。
3•1 一氧化氮(nitric oxide,NO) NO是一种不稳定的小分子气体,由L-精氨酸(L-arginine, L-Arg)在一氧化氮合成酶(nitric oxide syndrome, NOS)的作用下通过体内L-精氨酸-NO途径生成,在体内的半衰期为10~30s,可迅速与水、氧和超氧自由基反应生成亚硝酸盐和硝酸盐。NO的主要生物效应为:扩张血管,抑制血小板黏附、聚集,抗血栓形成及信息传递作用、炎症介质作用、细胞保护作用等。目前发现NOS有两种:一种为原生型(cNOS),主要分布在血管内皮细胞及神经系统中,合成和释放的NO发挥生理调节功能;一种为诱生型(iNOS),主要分布在巨噬细胞、库普弗细胞、肿瘤细胞及肝细胞中,iNOS的基因正常情况下不表达,在创伤、休克、感染、再灌注损伤等病理条件下其活性增加,合成大量的NO,产生细胞毒作用,参与机体的病理损害[11~13],同时还抑制了结构型一氧化氮合酶(cNOS)的活性,使内源性NO的合成减少,调节机体正常生理功能的能力减弱,加重了休克的病理生理过程[14]。动物实验发现,无选择性地抑制NOS对休克不利,而应用氨基胍、S-甲基异硫脲选择性抑制iNOS可显著改善休克模型的预后。
3•2 内皮素(endothelin,ET) 是目前所知作用最强的血管收缩肽,主要由内皮细胞合成。生理条件下,血浆ET浓度极低,内毒素、TNF-α、IL-1、IL-6及IL-8和活的大肠杆菌可引起动物血浆中ET升高,缺血、缺氧、血小板聚集、凝血酶、TGF-β、肾上腺素、A23187及血管环向切应力的增加均可促进前ET原的基因表达而增加ET的合成和释放。ET有数种异构体:ET-1、ET-2、ET-3及活性肠收缩肽。ET-1的显著增加可引起循环衰竭,表现在低血压、心排血量降低及左右心室做功指数降低。ET以旁分泌及自分泌的方式作用于细胞上的特异性受体,引发其强烈的缩血管效应。休克后血浆ET水平升高,在休克早期使外周血管收缩,除损伤作用外,对机体亦有有利的一面。外周血管收缩可留出更多的血液参加全身循环,起到“快速自身输液”的作用,尽可能地保证心、脑等重要脏器的血供,对维持有效循环血量、回心血量、血压有重要的代偿意义,有人认为休克时除交感神经兴奋及肾素-血管紧张素之外,ET也是影响休克早期全身血管收缩的第三大系统。在休克失代偿期,ET-1浓度显著升高,使各脏器的血液供应进一步下降,循环血管尤其是阻力血管对缩血管体液因子的反应性下降,处于舒张或麻醉状态,使体循环血管压力和阻力降低、微循环功能紊乱,参与休克时的组织损伤过程[15],这也可能是造成休克后期死亡的重要原因之一。
3•3 NO/ET NO、ET作为目前所知的作用最强的血管活性物质,在休克领域的研究中已引起广泛的关注。NO和ET主要由血管内皮细胞合成、释放,在生理情况下二者处于动态平衡状态,ET促进NO的合成释放,NO则抑制ET的合成及释放,即NO/ET保持在一定范围,在生物合成和生理学效应方面有着相互调节、相互制约的作用,共同维持着外周血管正常的舒缩功能[16]。休克时的缺血、缺氧、感染等因素引起NO及ET分泌紊乱并导致NO/ET失衡时,就会引发或加重机体的病理生理过程,并决定着休克的发生和发展,应用NO合成的前体L-Arg可减少ET的分泌与释放,使NO/ET值升高,改善肝脏及小肠的氧分压,从而改善创伤性休克大鼠的预后[17]。
3•4 P-选择素 P-选择素是黏附分子家族中的一种,由一系列蛋白区域片段所构成,通常储存于内皮细胞的分泌颗粒(Weibel Palede小体)中,当内皮细胞受到凝血酶或组胺等刺激后P-选择素迅速表达于细胞表面,在缺血/再灌注损伤过程中起着重要的作用。同时P-选择素在活化血小板表面表达可能促进中性粒细胞、单核细胞对血小板的清除[18]。Armstead等[19]在创伤性休克大鼠发现P-选择素在心、肺、肝、小肠组织中大量表达,引起中性粒细胞的大量浸润及组织损伤,提示P-选择素与重要器官的组织损伤有关[20]。
3•5 肾上腺髓质素(adrenomedullin,ADM) ADM是近年来发现的一种新的生物活性多肽,具有强大的舒张血管、降低血压和利钠利尿作用,参与心血管等系统重要功能的调节,在休克的血流动力学变化中起着重要的作用[21]。ADM由52个氨基酸残基组成,在体内广泛分布于外周组织和血液中。体外实验证实,内毒素、TNF-α及IL-1均可刺激血管平滑肌细胞及内皮细胞,引起大量的ADM mRNA表达。ADM的作用是通过自分泌及旁分泌而实现的,但在败血症休克的病人血浆中出现大量ADM而起着内分泌的作用,目前机制尚未阐明[22]。ADM与NO、ET及糖皮质激素等有着密切的关系,为休克的发生机制和防治提供了新的线索。
3•6 热休克蛋白(heat shock proteins,HSPs) HSPs是一类广泛存在于所有原核和真核细胞内,具有高度保守性的蛋白家族。当生物细胞受到应激刺激(如热、缺血、缺氧、病毒感染等)和其他损伤因素作用而发生应激反应时,就会启动HSPs合成基因,促使HSPs合成,以对细胞起一定的保护作用[23,24]。研究表明,HSPs在保证细胞正常功能(生长、发育、分化)及在应激时维持细胞内稳态方面具有十分重要的作用。研究认为,HSP70参与热休克预处理对线粒体的保护作用,作用位点是再灌注期的线粒体氧化性损害[25]。肝脏缺血时,线粒体膜的一些结构蛋白发生变性,HSP70激活后可使变性的蛋白恢复,防止线粒体膜完整性的破坏[26]。

4 休克的液体复苏治疗

4•1 高渗液体复苏 高渗溶液在休克复苏中的作用已得到人们的肯定。高渗溶液是指高渗氯化钠溶液(HS)及HS与中分子右旋糖酐伍用的溶液(HSD)。动物实验及临床研究都证明,高渗溶液使回心血量增加,血黏度下降,可以扩充血容量,改善休克时的血流动力学,加强心脏功能,减轻组织水肿,增加尿量,降低颅内压,改善脑、肺、肾等器官功能。HS若浓度过高,用量过大,可引起高氯性酸中毒及低钾血症。目前提倡小剂量疗法,对于严重低血容量状态,可按4ml/kg输入7•2%~7•5%的HS进行复苏,并注意有无继发出血等。
4•2 限制性液体复苏 传统的抢救创伤失血性休克的治疗原则是尽快、尽早经静脉补充大量液体进行复苏,治疗目的是迅速恢复有效循环血量,使生命体征尽可能恢复或接近正常,并维持重要器官的血液灌流。但目前越来越多的报道表明,对于出血未控制的创伤失血性休克,早期休克大量液体复苏会降低机体的凝血功能,加重出血,使患者的病死率反而增加[27,28]。出于同样的理念,新修订的美国创伤高级生命支持(TAIS)教程把在事发现场“就地复苏,再转运(load and go)”的传统救治程序改变为“不复苏,立即转运,直到具备手术条件(stay and play)”的新程序[29]。限制性液体复苏是近年来研究的一个热点,即在应用手术控制出血前,审慎地实施低血压措施,以减少内出血[30,31]。其目的是寻求一个复苏平衡点,既可以通过液体复苏适当地恢复组织器官的血流灌注,又不至于过多地扰乱机体的代偿机制和内环境。动物实验证明,限制性液体复苏更能改善出血未控制的创伤失血性休克的预后。

5 展 望

随着医学水平的发展,人类对休克的研究已经从整体水平、组织水平(微循环水平)、细胞水平进入到目前的分子水平,有关休克防治的新观点、新方法不断涌现,抗细胞因子治疗也越来越引起人们关注。著名国际休克专家Baue认为,所有的生命过程都是一个充满着各种矛盾的动态平衡过程,矛盾的任何一方过高,均可对机体产生有害影响,但过低或消除它对机体也不利,很难用一种或几种细胞因子的抗体、抑制物或受体拮抗剂来有效遏制这种复杂的介质反应,抗细胞因子在休克中应用的最好方式可能是作为休克标准治疗的辅助药。因此,如何充分调动机体内源性抗损伤能力,是目前医学界防治疾病的主流和前沿,也是休克防治研究的方向。祖国医学对于休克有着独特的见解,阴阳调节、扶正固本等中医指导思想在休克治疗中已经取得一定成就,应用中西医结合防治休克,也有着良好的发展前景。

参 考 文 献
1王正国. 21世纪的创伤研究.中华创伤杂志, 2001, 17(1):5
2 Goris RJ. Pathophysiology of shock in trauma. Eur J Surg, 2000, 166(2):100
3梁晚益,黄跃生,杨宗城•严重烧伤早期心肌线粒体磷脂变化及其机制•中华创伤杂志, 2001, 17(7):416
4 Jiang J, Xie G, Chen Yet al. Intra-hepatic expression of scavenger receptor and CD14 and their relationship with local inflammatory responses in endotoxemia inmice. Shock, 2001, 16(1):75
5 Bone RC. Immunologic dissonance: a continuing evolution in our understanding of the systemic inflammatory response syndrome (SIRS) and the multiple organ dys-function syndrome (MODS). Ann Intern Med, 1996, 125(8):680

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