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结直肠癌术后早期应用奥沙利铂联合5
时间:2015-04-09 浏览次数:1128次 无忧论文网
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(【关键词】 结肠直肠肿瘤   Safety of postoperative application of oxaliplatin combined with 5FU/ in patients with colorectal cancer   【Abstract】 AIM: To investigate the safety of early application of adjuvant chemotherapy, oxaliplatin combined with 5FU/leucovorin, in patients with colorectal cancer after radical colorectomy. METHODS: Thirtysix patients with colorectal cancer were randomized into two study groups. The treatment group received adjuvant chemotherapy using oxaliplatin combined with 5FU/leucovorin on the 4th day after colorectomy; while the control group did not receive adjuvant chemotherapy. The tolerances of chemotherapy, the impact on wound healing, and the change of IL2, sIL2R in serum were determined. RESULTS: The healing condition of wound showed no significant difference between two groups. Chemotherapy induced nausea and vomiting was reported in small numbers of patients in the treatment group, but was well controlled after antiemetic therapy. Neutropenia was not reported either in treatment group or control group. In addition, both groups showed the same change of IL2 and sIL2R. CONCLUSION: Early application of adjuvant chemotherapy using oxaliplatin combined with 5FU/leucovorin is beneficial to the patients with colorectal cancer who have underwent radical colorectomy. It has no influence on the patients healing ability and will not increase the incidence of subsequent symptoms after operation. Furthermore, adjuvant chemotherapy doesn"t influence patients immune system and then will not reduce the body"s antineoplastic ability. Futhermore, early application of adjuvant chemotherapy in patients after colorectomy can positively prolong the survival time and delay the recurrence.   【Keywords】 colorectal neoplasms; oxaliplatin; chemotherapy, adjuvant; timing   【摘要】 目的: 对大肠癌术后早期应用奥沙利铂(乐沙定)联合5FU/甲酰四氢叶酸辅助化疗的安全性进行探讨. 方法: 将36例行根治术的Ⅲ期大肠癌患者随机分为2组,治疗组于术后第4日开始应用奥沙利铂联合5FU/甲酰四氢叶酸辅助化疗,观察患者化疗反应情况、术后切口愈合状况和血清IL2, sIL2R的变化,对照组不做化疗. 结果: 两组切口愈合状况无明显差异,化疗组有少数患者出现恶心、欲吐现象,经对症处理后症状基本消失,白细胞水平下降不显著,术后两组IL2和sIL2R的变化趋势相同. 结论: 大肠癌术后早期应用奥沙利铂联合5FU/甲酰四氢叶酸辅助化疗,不会影响患者切口愈合能力和增加术后并发症,对患者的免疫功能影响不大,对延长大肠癌患者的生存期,延缓术后复发可能会起到积极的作用.   【关键词】 结肠直肠肿瘤;奥沙利铂;化学疗法,辅助;时机   0引言   大肠癌术后辅助化疗已受到了医学界的广泛重视,大量的基础和临床研究证实,大肠癌术后给予辅助化疗可以显著提高患者5 a生存率. 但是,术后何时开始进行辅助化疗仍有争议[1]. 在临床实践中,通常选择在术后2~4 wk开始化疗,以保证患者伤口及肠管吻合口的顺利愈合和恢复. 而在理论上,术后化疗应及早进行,因此越来越多的肿瘤外科医生开始尝试在术后1 wk后即开始进行辅助化疗. 结合术后可能残留的肿瘤细胞生物学特点和应用奥沙利铂(乐沙定)联合5FU/甲酰四氢叶酸对大肠癌辅助化疗的体会,我们对大肠癌术后应用奥沙利铂联合5FU/甲酰四氢叶酸辅助化疗的时机及安全性进行了探讨.   1对象和方法   1.1病例选择及分组将2001年度入院行根治性手术并在术中分期为DukesC期的大肠癌36例随机分为2组,年龄34~65岁,平均53.4±10.8岁,A组为治疗组(n=20),术后第4日开始应用奥沙利铂联合5FU/甲酰四氢叶酸进行辅助化疗. B组为对照组(n=16). 两组患者术前均无营养不良、高血压、糖尿病等病史.   1.2治疗方案两组患者入院后均经必要的术前准备、肠道准备后,行根治性切除术. A组于术后第4日开始应用奥沙利铂联合5FU/甲酰四氢叶酸进行辅助化疗. 给药方法:奥沙利铂130 mg・m-2, iv, 2 h, d 1(输注后用50 g・L-1葡萄糖冲洗静脉);甲酰四氢叶酸130 mg・m-2,iv, d 15; 5FU 400 mg・m-2, VD, d 15,化疗d1, d2,于用药前30 min应用止吐药,化疗期间嘱患者勿用凉水刷牙、洗脸,避免接触过冷物体,B组按术后围手术期正常治疗进行.   1.3观察指标观察术后切口愈合天数、切口感染率,有无延迟愈合、恶心呕吐发生率及化疗对白细胞和血清IL2, sIL2R的影响. 于术前及术后第1,3,5,7,10日及术后第14日晨来院采血检测. 血清IL2水平的检测用CTLL依赖的细胞株生物学检测方法;血清sIL2R的检测采用第四军医大学免疫学教研室研制的夹心ELISA法检测试剂盒;实验中以20份献血员血清标本中IL2, sIL2R的测定值作为正常参考值. 血白细胞记数采用自动检测仪检测.   统计学处理: 数据参数均以x±s表示,采用方差分析.   2结果   2.1术后切口及吻合口愈合情况术后A组患者切口平均拆线时间(8.60±2.12) d,B组患者是(8.51±2.67) d,两组之间无明显差异(P>0.05),两组患者切口均无感染和延迟愈合. 两组患者均未发生吻合口漏或瘘,无盆腔脓肿发生.   2.2化疗反应化疗后A组有少数患者出现恶心、欲吐现象,发生率为18.75%,未发生顽固性呕吐而影响正常治疗,患者白细胞水平下降不明显,两组各时间点对应比较无显著性差异(Tab 1). A组患者未出现神经毒性症状.   表1两组患者术后白细胞变化 (略)   2.3化疗对术后免疫功能的影响术后2组IL2和sIL2R的变化趋势基本相同(Fig 1,2). 2组患者术前血清IL2水平(A组6.16±4.57 kU・L-1、B组6.88±3.91 kU・L-1)均明显低于正常人群(IL2正常参考值为42.0±10.7 kU・L-1),术后第 1日与术前无明显差异(P>0.05),术后第3,5,7,10日,血清IL2的水平逐渐升高且均超过术前(P<0.01),但至术后第14日,A, B两组IL2的水平分别为25.62±10.11 kU・L-1和27.44±9.35 kU・L-1,仍明显低于正常参考值(P<0.05),2组在各对应时间点的血清IL2水平无明显差异(P>0.05). 2组患者术前血清sIL2R的水平(A组489±93 kU・L-1、B组455±72 kU・L-1)明显高于正常参考值(118±54) kU・L-1, P<0.01). 术后经过应激反应期的进一步增高后,逐渐下降. 术后第7日起与术后第3日比较,有显著性差异(A组278±67 kU・L-1 vs 537±109 kU・L-1, P<0.01、B组298±56 kU・L-1 vs 509±91 kU・L-1, P<0.01);至术后第10日已明显低于术前水平(A组252±73 kU・L-1、B组222±65 kU・L-1, P<0.01),但仍高于正常参考值(P<0.05). 2组sIL2 R的变化趋势接近,各时间点无明显差异(P>0.05). 图1-图2 (略)   3讨论   结、直肠癌统称为大肠癌,是常见恶性肿瘤之一. 国内外发病率呈上升趋势,目前手术切除仍为首选治疗. 然而,单凭手术刀的能力还是有限的,除了早期诊断及尽早手术外,积极采用综合治疗已越来越多的被临床医生认可,而进展期大肠癌更需要依赖综合治疗来提高手术切除率和降低术后复发、转移率. 不少学者认为,能手术根治的癌肿在患者血液中已有癌细胞扩散的可能,而且手术操作引起的癌细胞播散亦不少见,单纯依靠手术治疗往往不能达到理想的疗效[2],大肠癌术后辅助化疗得到了应有的重视. 然而,手术切除原发肿瘤后,对微小转移灶化疗时机的选择尚不十分清楚[1,3],在临床实践中,通常选择在术后2~4 wk开始化疗,以保证患者伤口的愈合和身体的恢复. 但理论上,术后化疗应及早进行,其依据有[1]:① 绝大部分化疗药物为细胞周期敏感性药物,对增殖期肿瘤细胞杀伤能力强;② GoldieColdman假设,在肿瘤生长的最初阶段,由于肿瘤细胞自发突变而使克隆的肿瘤细胞遗传了对化疗药的耐受性,因而即使术后的首次化疗有一个较短的延期,都可能造成对化疗的不敏感;③ 动物实验表明,手术去除原发肿瘤后的最初阶段,会导致微转移灶肿瘤细胞的瞬时增殖,提供了微转移灶肿瘤细胞对化疗极为敏感的可能性. 有实验证实[4],手术去除原发肿瘤后,转移灶癌细胞的增殖是由于调动了非周期细胞(G0期)进入到增殖状态而改变了细胞的生长动力学,并且,癌细胞的增殖在术后24 h即开始,2~3 d达到高峰,7~10 d则恢复到正常水平,这就为术后及早进行化疗提供了理论依据. Pestieau等[4]的临床研究表明,术后化疗的延迟应用将会导致患者的生存时间的缩短.   奥沙利铂联合5FU/甲酰四氢叶酸化疗方案对晚期大肠癌具有疗效好、副作用低等特点[5,6],近年更多学者主张将此方案应用于进展期大肠癌术后辅助化疗. 孙燕等[6]的研究表明,此方案可安全地应用于65岁以上的老年患者. 本组病例的治疗结果表明,术后第4日即开始给予奥沙利铂联合5FU/甲酰四氢叶酸辅助化疗,不会影响患者切口愈合能力,未出现切口不愈合、延迟愈合和感染情况. 接受化疗后只有少数患者出现恶心、呕吐等症状,经对症处理后症状基本消失,白细胞的变化符合一般手术后白细胞变化的规律,化疗未导致白细胞的进一步下降至正常值以下,化疗组患者未出现神经毒性症状,因此,术后第4日给予奥沙利铂联合5FU/甲酰四氢叶酸辅助化疗不会导致术后并发症的增加.   IL2和sIL2R是肿瘤患者免疫状态的理想的观察指标[7,8],荷瘤状态下,肿瘤患者血清IL2的水平明显低于正常人,sIL2R明显高于正常人;本研究表明,大肠癌患者术前血清IL2的水平明显低于正常人,sIL2R明显高于正常人,术后经过手术创伤的应激反应期,至术后第3 d起,血清IL2的水平已高于术前(P<0.01),且随着时间推移进一步升高;sIL2R的水平在创伤应激反应期内(术后72 h内),水平较高,至术后第3日达到高峰,以后开始逐渐下降,至术后第10日已降至低于术前水平(P<0.01 ). 表明手术切除肿瘤后,经过创伤应激反应期的免疫应答受抑制后,免疫功能便迅速恢复,至术后第10日,患者的免疫功能状态可明显高于术前. 2组血清IL2和sIL2R的变化趋势一致,说明,术后第4日开始给予奥沙利铂联合5FU/甲酰四氢叶酸辅助化疗方案化疗对患者的免疫功能影响不大,不会产生明显的免疫抑制状态而影响机体自身的抗肿瘤能力.   综上所述,进展期大肠癌术后早期给予奥沙利铂联合5FU/甲酰四氢叶酸辅助化疗,不会影响患者切口愈合能力,不会导致白细胞的进一步下降和术后并发症的增加,对患者的免疫功能影响不大,目前认为奥沙利铂联合5FU/甲酰四氢叶酸的化疗方案是Ⅲ, Ⅳ期大肠癌最有效的化疗方案之一,术后及早采用该方案进行辅助化疗,对提高大肠癌5 a生存率可能会起到积极的作用.   【参考文献】   [1]Berg J, Mark C, Gebhardt M, Rand W. Effect of timing of postoperative chemotherapy on survival of dogs with osteosarcoma [J]. Cancer, 1997;79(6):1343-1350.   [2]Bang SM, Heo DS, Lee KH, Byun JH, Chang HM, Noh DY, Choe KJ, Bang YJ, Kim SR, Kim NK. 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